2010年，与杨若兮、朱孝天、柳岩共同出演都市贺岁喜剧《家和万事兴之幸福的味道》。
2011年，被导演宁浩选中，与雷佳音、陶虹、黄渤合作联袂主演了动作冒险喜剧《黄金大劫案》，并在片中饰演富家千金女顾茜茜，凭借此角色程媛媛获得了第十一届长春国际电影节最佳女配角提名；第三届乐视影视盛典最佳电影新人提名；以及申报百丽宫影视剧红人奖最具潜力演员奖；同年，在与吴刚、岳秀清、秦海璐共同出演的年代家庭剧《全家福》中饰演了坠儿，并将角色从十七岁演到了六十岁；此外，与陈楚河、白冰、谷智鑫合作主演了青春励志剧《我要当空姐》。
2012年，与雷佳音再次搭档主演了微电影《黄金“抢”档》；之后，又与音乐人黄征合作主演音乐微电影《一无所有时爱你的人》；同年，还与朱雨辰、任重、姜妍合作主演情感励志剧《光阴的故事》。
2013年，主演唐代诗词3D微电影《人面桃花》；同年，又与蒲巴甲搭档主演悬疑惊悚片《虐面人》。
2014年，与朱雨辰、郭京飞、齐溪合作出演了都市爱情片《约会专家》 ；同年，出演民国传奇剧《最后的决杀》。
2015年，与黄奕、毛孩、金巧巧合作主演了根据真人事迹改编的主旋律剧情片《爱民好军医》，在片中饰演了美丽善良且充满正能量的白衣天使肖萍萍 ；随后，又与孔维、李抒航联袂主演了3D惊悚片《梦魇人偶》，并在片中饰演了遭遇一系列惊险事件的女主角小玲 ，这也程媛媛是出演的首部3D电影；同年3月，开始与张静初、冯绍峰、唐嫣共同出演根据同名小说改编的系列科幻剧情片《三体》，则在片中饰演基础物理学家杨冬 ；同年5月，主演彭发执导的现代惊悚片《骇案三奇》的第一奇，并在片中饰演了因遭遇失恋打击而产生病态幻觉的女主角咏娜 ；同年9月12日，主演现代都市爱情片《一路高歌》 。
2016年5月6日，程媛媛与周柏豪、洪辰、安琥联袂主演的现代心理惊悚片《骇案三奇》第一奇《妄想症》上映 ，而她则在片中饰演了因受情伤痛而下狠手的林依 ；5月11日，程媛媛出演了古装励志偶像剧《重耳传奇》；随后，她还领衔主演了浪漫爱情喜剧片《爱情邮局》、悬疑惊悚片《盗墓迷情之厄难王妃》 。
2017年，程媛媛主演了现代军旅动作片《非凡使命》；同年，她还与李维嘉。杜海涛等人联袂主演了都市爱情喜剧片《恋爱大作战》；此外，她还主演了现代爱情片《逃跑新娘》。
2018年1月，参演电影《大微商》。
